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菲洪国际2注册-平台登录
作者:管理员    发布于:2020-11-20 11:37:55    文字:【】【】【

  菲洪国际2注册-平台登录主管QQ91642--人工智能技术(AI)与医疗健康领域的融合在近年来不断加深。AI在医疗领域的主要应用场景包括语音录入病历、医疗影像辅助诊断、药物研发、医疗机器人和个人健康大数据的智能分析等。

  药物研发是AI赋能医疗的重要场景之一。药物研发要经历靶点的发现与验证、先导化合物的发现与优化、候选化合物的挑选及开发和临床研究等多个阶段。传统的药物研发费时费力,且失败率高。利用AI助力药物研发,则可大大提高研发效率、缩短药物研发时间并控制研发成本。其中,化合物结构预测比如蛋白质结构预测,是药物研发各个阶段中为保证效率而必须做到高精度实现的一环。

  11月17日,腾讯公布了一项人工智能助力药物发现的新进展。通过腾讯自研的提升蛋白质结构预测精度的新方法,联合研究团队首次解析了II型5a还原酶(SRD5A2)的三维结构。

  很多深受脱发困扰的男性肯定对非那雄胺这个名字不陌生,实际上,非那雄胺正是因为可以抑制SRD5A2的作用,才起到了对脱发和前列腺增生的治疗作用。这项研究成果是个很好的起点,将有助于深化研究相关疾病的病理学机制及药物优化。

  此次,腾讯 AI Lab 采用“从头折叠”的蛋白质结构预测方法帮助解析了SRD5A2晶体结构,并通过自研AI工具“ tFold”有效提升了蛋白质结构预测精度。除了在SRD5A2结构中的应用,这套方法还可以拓展应用于蛋白质分子和病理学机制的相关研究中。

  该项联合研究成果于近日登上了 Nature 子刊《 Nature Communications》。论文题为“人体类固醇II型5a还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究”,由南科大生物系魏志毅副教授课题组与匹兹堡大学张诚教授、新加坡 A*STAR 研究所范昊研究员、腾讯 AI Lab 黄俊洲博士带领的研究小组合作完成。

  《Nature Communications》的一位评审对这项研究成果给予了高度评价:“作者能用预测的分子置换(MR)模型来确定晶体结构,这一点非常有趣。本评审认为该技术确实非常出色,整个X射线晶体学界将从该方法中受益匪浅。”

  据了解,tFold工具还在CAMEO(全球唯一的蛋白质结构预测自动评估平台)的国际测评中连续半年保持周度冠军。目前,tFold公测版本已通过腾讯「云深智药(iDrug)」平台官网对外开放。

  二氢睾酮是人体中已知最强的雄激素,对于人体的发育和生理活动至关重要,但同时也需要保持合理的平衡。一方面,二氢睾酮控制着男性性器官的发育,水平过低将导致男性性征缺陷。另一方面,水平过高又是导致前列腺增生和脱发的罪魁祸首。

  合成性激素依赖类固醇还原酶,二氢睾酮即由 SRD5A2 催化合成。因此,当患者因为二氢睾酮水平过高而出现前列腺增生和脱发问题时,可以通过抑制 SRD5A2 来降低患者二氢睾酮水平。作为SRD5A2 的高效抑制剂,非那雄胺(finasteride)被广泛用于治疗这类疾病。

  尽管 SRD5A2 具有重要生理作用,其高分辨率结构信息却十分缺乏,导致 SRD5A2 催化二氢睾酮合成的机理以及非那雄胺抑制 SRD5A2 酶活的机制并不清晰。

  这是由于 SRD5A2 具有独特的七次跨膜结构,其与人类全部已知结构的蛋白在结构上存在较大差异,难以通过“模板建模”(template-based modeling)方法获得初始构型来解析晶体数据。同时又因为 SRD5A2 是一类多次跨膜蛋白,使得传统的用于获取蛋白质晶体相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法亦难以奏效。

  为了解决这一难题,腾讯 AI Lab 科研团队采用了难度更高的“从头折叠”(de novo folding)方法来预测 SRD5A2 蛋白的三维结构,并将其用于“分子置换”(molecular replacement, MR)的初始构型来解析晶体数据。

  蛋白质是20种不同的氨基酸通过共价键连接在一起成为一维氨基酸链,并折叠为三维结构后的产物。如下图所示,一维链状结构、局部几何结构、整体几何结构(三维结构)分别称为蛋白质的一级结构(Primary structure)、二级(Secondary structure)、三级结构(Tertiary structure)。

  从蛋白质的氨基酸序列出发预测蛋白质的3D结构,称为从头折叠的蛋白质结构预测。这是一项复杂的任务,科学家们已经经历了几十年的挑战, 该问题也被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题。蛋白质结构预测在医学上(如药物设计)和在生物技术上(如新的酶的设计)都是非常重要的工具。

  所谓“从头折叠”,是相对于“模板建模”的一种蛋白质结构预测方法。“模板建模”是目前最普遍的蛋白结构预测手段,但有一个使用前提——人类已知的蛋白结构数据库(即PDB)当中,必须存在和预测的蛋白相似的结构,否则就无法使用。而腾讯AI Lab采用的“从头折叠”方法则跳出了这个限制,可以不依赖于模板、而是按一定规律来预测蛋白结构。

  但由于“从头折叠”需要大量计算资源,此前通过“从头折叠”方法预测的蛋白质结构精度不高,难以满足晶体数据解析的精度需要。而在腾讯 tFold 工具加持下得到的高精度“从头折叠”的结构模型,为分子置换方法提供相位,继而解析确定2.8 原子级别精度的SRD5A2晶体结构。

  这一结果能直接推进研究者对体内 SRD5A2 活性失调引发的各类疾病的理解,进而为基于 SRD5A2 结构的药物开发提供更多有价值的参考信息。

  腾讯 AI Lab 自研的 tFold 工具正是破解 SRD5A2 蛋白结构这一重要难题的关键。为了提升“从头折叠”方法(又称“自由建模”)的精度,tFold 工具通过三项技术创新,实现了蛋白结构预测精度的大幅提升。

  然后,借助 “深度交叉注意力残差网络” (deep cross-attention residual network,DCARN),能极大提高一些重要的蛋白2D结构信息(如:残基对距离矩阵)的预测精度。

  在研究方面,tFold 平台已在国际公认最权威的测试平台CAMEO上证明其创新价值及有效性。腾讯 AI Lab 于2020年初在CAMEO平台注册了自动化蛋白结构预测服务器 tFold server,并自2020年6月起至今一直保持周度(图1)、月度、季度、半年度冠军。tFold server在一般案例上领先业内权威方法6%以上,在困难案例上则领先12%以上。

  在应用方面,tFold server的公测版也已经在腾讯「云深智药」平台发布。用户可以手动输入待预测的氨基酸序列或从本地上传FASTA 格式的序列文件。在经过一定时间的计算之后,用户即可得到使用“从头折叠”方法预测得到高精确度蛋白结构(下图)。

  tFold server的3D Modeling输出页面。左边部分为从头折叠得到的3D蛋白模型;右边部分是该3D模型在给定的预测残基对距离矩阵下的偏差。

  依托大数据挖掘与机器学习等先进技术优势,腾讯正致力于推动AI与医疗产业的深度结合,以助力社会整体医疗水平提升。

  据了解,「云深智药」是腾讯发布的首个AI驱动的药物发现平台,整合了腾讯 AI Lab和腾讯云在前沿算法、优化数据库以及计算资源上的优势,致力于帮助用户大幅度减少寻找潜在活性化合物的时间和成本。

  「云深智药」的五大模块覆盖临床前新药发现全流程,目前各功能模块正持续完善与升级。除蛋白质结构预测外,平台还上线了分子生成模块。AI驱动的分子生成模型是辅助小分子药物设计的重要工具之一,不仅能加速药物发现流程,还能启发药化专家跳出现有的分子库,探索更大的化合物空间。该模块还整合了ADMET属性预测功能,可对生成的新分子实时进行属性筛选。

  此外,平台的逆合成算法也已取得了一定进展,计划于明年上线。其它小分子和大分子药物发现功能模块也将逐步上线。

  除药物研发以外,腾讯 AI Lab 也在影像筛查、病理诊断等多个医疗领域持续探索,不断拓展和深化研究与应用。在AI助力医疗技术方面,实验室联合多家合作单位研发了中国首款智能显微镜,帮助医生提高工作效率;在病理研究领域,腾讯 AI Lab 也研发出了领先的前沿算法,有望弥补在肿瘤不同亚型与分级中人工诊断效率低、主观因素影响较大等问题。此外,算法模型还可以降低微卫星不稳定筛查的条件要求,帮助更多的地方医院也有能力执行这样的筛查。

脚注信息
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