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作者:管理员    发布于:2020-11-21 15:02:39    文字:【】【】【

  首页-1彩2娱乐_注册平台主管QQ91642--华氏巨球蛋白血症(WM)致病基因突变的发现使依鲁替尼获得了突破性治疗WM的资格,依鲁替尼可切断WM致病基因突变,进而长时间控制WM。然而,接近一半的WM患者同时携带另一种基因突变——CXCR4突变,这会导致患者对依鲁替尼产生耐药,进一步导致疾病恶化。

  在2018年国际华氏巨球蛋白血症基金会(IWMF)论坛会上,与会专家针对上述问题进行了深入讨论。

  “这个时期我们看到了大量关于WM的研究,这些都是关于如何更好的应用依鲁替尼的研究。”Jorge Castillo博士说。Castillo博士同时概述了几种治疗WM的新方法:

  蛋白酶抑制剂硼替佐米在WM治疗上显示了较高活性,但与其治疗相关的神经并发症常见,经常导致过早的停药。伊沙佐米是一种口服的蛋白酶抑制剂,其引起的神经病变更少,在一项涉及26名未经治疗的患者研究中,受试者接受了6个持续4周的诱导治疗,伊沙佐米4mg,地塞米松20mg在第1、8、15天用药,第1天加入利妥昔单抗375mg/m2,随后进行6个8周的维持治疗周期,共12个周期。

  值得注意的是,为了使利妥昔单抗引起的“IgM反跳”风险降到最低,前两个周期没有应用利妥昔单抗。诱导治疗后血清中位IgM值下降到 2279 mg/dL;血红蛋白中位数值增加到12.7g/dL,骨髓受累中位数下降到15%(p<0.001)。在维持治疗结束时,血清中位IgM进一步下降到 871mg/dL,骨髓受累中位数下降到5%,同时血红蛋白中位数值继续增加到13.6g/dL。总反应率(ORR)为96%,其中有14%的患者表现出非常好的部分缓解,部分缓解62%,主要应答 (MRs)19%;另外5%的患者疾病稳定。在第18个月,90%的患者疾病没有进展,该治疗方案耐受性好,几乎没有神经病变。CXCR4突变影响治疗反应的时间而不是治疗的反应深度。

  维奈托克是第一个靶向B细胞淋巴瘤因子2(BCL-2)的选择性抑制剂,被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病。BCL-2蛋白在WM中起着关键的作用,因为WM细胞中含有的这种蛋白阻止了WM细胞的凋亡。

  来自丹娜法伯癌症研究院的研究者已经完成了30名以前接受过治疗的WM患者的登记,这些患者最终将接受维奈托克治疗。受试者最初接受200 mg/d的维奈托克治疗,然后400mg/d,最终800mg/d,目标剂量为800mg/d。受试者接受了大约8个月的随访,结果显示总体反应率(ORR)为80%,其中有13%是患者达到了非常好的部分应答,43%的患者部分应答,23%的患者达到主要应答。以前没接受依鲁替尼治疗的患者对维奈托克有更好的治疗反应,两组治疗患者均有反应。维奈托克的主要毒性反应是嗜中性白血球减少,大约有1/3的患者会出现这种情况。

  理论上依鲁替尼和维奈托克联合用药可快速实现依鲁替尼的IgM和血红蛋白的改善以及维奈托克的骨髓清除,且药物毒性不会重叠。

  在一项每组包含75名患者的3期研究中,依鲁替尼联合利妥昔单抗的疗效明显优于单用利妥昔单抗。联合用药组ORRs达到92%,而单用利妥昔单抗组的ORRs为47%;联合用药组主要应答率为72%,而单用利妥昔单抗组为34%。在第30个月,接受联合治疗的患者有82%没有发生疾病进展,而单用利妥昔单抗组该项数据为28%。

  比较有趣的是,两药联用时“IgM反跳”率低于10%,而单用利妥昔单抗治疗组为47%。两药联用时毒性普仅略有增加,而重要的是依鲁替尼抑制CXCR4基因突变的患者似乎和没有突变的患者一样均有受益。因此,Castillo预测这是一个“前途光明”的联合用药方法。

  许多二代BTK抑制剂包括acalabrutinib,zanubrutinib都在治疗WM的不同评估阶段,这些新一代的BTK抑制剂有望能克服CXCR4突变导致的第一代BTK抑制剂的耐药性。早期研究也在探索依鲁替尼联合抗CXCR4抗体——ulocuplumab的意义。

  另一种抗体是CD38抗体达雷木单抗,在WM中有三个克隆:B细胞克隆、淋巴浆细胞克隆和浆细胞克隆,由于CD38主要由浆细胞克隆表达,如果主要攻击来自浆细胞的克隆而不是来自B细胞的克隆,可能会以更快的速度降低IgM水平。

脚注信息
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